Regia di Greg Mottola vedi scheda film
Alla regia di Le spie della porta accanto vi è Greg Mottola, il cui nome è legato a commedie acclamate dalla critica come SuXbad e Adventureland, film tv apprezzati come Come distruggere il tuo capo e a episodi di serie tv come Arrested Development e The Newsroom. Mottola ha accettato di dirigere Le spie della porta accanto perché la sceneggiatura di LeSieur gli ha riportato alla mente un classico della commedia come L'appartamento di Billy Wilder e il dramma romantico Breve incontro di David Lean, come si evince dalle sue stesse parole: "Wilder ha cosceneggiato L'appartamento dopo aver visto Breve incontro, che raffigura la storia d'amore tra una donna sposata e un uomo altrettanto impegnato, la cui liason ha luogo nell'appartamento di un amico. Wilder ha visto quel film e si è chiesto se il ragazzo fosse solito prestare la sua abitazione alle persone che avevano storie clandestine. La sceneggiatura di LeSieur allarga in un certo senso tali premesse e, tra battute e momenti divertenti, offre un approfondito ritratto dei personaggi".
Jeff e Karen Gaffney sono interpretati rispettivamente da Zach Galifiankis e Isla Fisher. Comico e attore statunitense di origini greche il cui nome è legato a cult come Into the Wild, Tra le nuvole, Una notte da leoni e Birdman, Galifiankis così descrive il suo personaggio: "Jeff dà una valenza positiva a tutto e tutti e ciò rende spassoso vederlo confrontarsi con i pericoli reali. La sua vera personalità inizia a disvelarsi grazie alla sua amicizia con i nuovi vicini spie. Con un lavoro nel campo della gestione delle risorse umana, è uno dei professionisti meno rispettati al mondo, svolge la sua attività in maniera paternalistica ma non viene tenuto molto in considerazione. Nonostante ciò, non perde mai il suo ottimismo ed è felice con la moglie Karen, anche se i tanti anni di matrimonio hanno spento la miccia della passione iniziale". L'attrice e scrittrice australiana Isla Fisher non ha dubbi sulla sua Karen: "Karen, che di lavoro fa la designer, è da subito certa che la perfezione dei Jones nasconda qualcosa. E ha ragione. Ma le disavventure dei Jones saranno propedeutiche nella maniera più folle alla ritrovata armonia con il marito Jeff. L'incontro con i Jones le permette inoltre di trovare la sua vera vocazione: in un'altra vita, potrebbe benissimo operare come spia internazionale".
Tim e Natalie Jones sono impersonati da Jon Hamm e Gal Gadot. Hamm, attore statunitense il cui volto è strettamente legato al personaggio di Don Draper nella serie tv Mad Men, rende il suo Tim una spia perfetta: bello, simpatico e maestro di armi e arti marziali. Sebbene una certa riluttanza per la sua professione e il suo desiderio di vita normale, è molto bravo a mentire e a ingannare le persone. Gal Gadot, nota per essere la Wonder Woman cinematografica degli adattamenti del fumetto, è invece la perfetta spia Natalie. Ex agente del Mossad che lavora per la Cia, ama la sua professione e, nel rapporto di coppia, è colei che regge le fila e detta legge a causa del suo carattere dominante e dalla sua mania di controllo. Natalie infatti lascia che accadano solo le cose che vuole veramente lei e non tollera la mancanza di rispetto.
Il cast principale di Le spie della porta accanto è poi completato dall'attore Patton Oswalt. Volto di serie tv come Dollhouse, Community, Modern Family e Agents of S.H.I.E.L.D., Oswalt presta il volto al personaggio di Scorpion, un villain fuori dal comune guidato da un forte senso di insicurezza, che è stato ingegnere prima di iniziare a vendere segreti militari.
